Sherlock Holmes dan istrinya, Mary Russell, tiba di San Fransisco untuk mengurus rumah keluarga, namun mereka disambut sosok asing yang menyerang mereka dengan pistol. Meskipun tak menderita luka fatal, Sherlock Holmes mengkhawatirkan istrinya yang belakangan ini selalu dihantui mimpi mengerikan tentang benda-benda beterbangan, lelaki tanpa wajah, dan ruangan-ruangan terkunci. Dia yakin semua ini berkaitan dengan masa lalu yang ingin Mary lupakan. Di kota inilah bertahun-tahun lalu kedua orangtua dan adik lelaki Mary tewas karena kecelakaan mobil. Dan yang lebih mengejutkan, semua kerabat Mary di San Fransisco telah tewas secara misterius. Apa yang sebenarnya terjadi? Siapa sosok misterius yang menembak mereka dan kenapa? Melalui serangkaian penyelidikan, Sherlock Holmes menemukan fakta-fakta bahwa tewasnya Keluarga Russell sebenarnya adalah pembunuhan terencana. Sekarang, nyawa Mary terancam, dan Holmes tidak akan tinggal diam.